肺成纖維細胞-解鎖肺部疾病研究和藥物篩選新模型

肺成纖維細胞（Lung Fibroblasts）是肺間質細胞的重要組成部分，負責合成細胞外基質，在維持肺結構穩定和強度方面具有重要作用。同時，肺成纖維細胞的異常激活與肺纖維化和其他肺部疾病的發展密切相關，是肺部疾病機制和藥物開發和篩選等研究中重要的體外模型。目前治療肺部疾病的藥物無法從基因層面即疾病的本質發揮療效，還易產生脫靶效應或不良副作用等問題。而siRNA療法的問世為疾病治療和藥物開發領域帶來了新的希望。目前，siRNA療法在治療肝臟疾病方面已取得成功，這主要得益于GalNAc介導的肝靶向siRNA遞送系統的成功應用，而對于肝外組織，比如肺臟siRNA遞送，目前雖取得了一定的進展，但仍面臨遞送困難等難題。因此，藥物遞送系統是決定肺靶向siRNA藥物治療疾病是否有效的關鍵因素之一，而肺成纖維細胞是肺靶向siRNA遞送研究的重要工具。本文簡要介紹肺成纖維細胞的特點及功能，以供參考。

01    肺成纖維細胞簡介

成纖維細胞（Fibroblasts）是結締組織中最為常見的細胞類型之一，廣泛分布于皮膚、骨骼、肌肉、內臟、血管等組織中。它們在維持組織結構完整性、促進傷口愈合以及調節免疫反應等方面發揮著至關重要的作用。肺成纖維細胞（Lung Fibroblasts）是肺組織中重要的間質細胞，主要分布于肺間質，主要功能是合成和分泌膠原蛋白以及其他細胞外基質（ECM）, 構成肺部的結構支架, 從而維持肺組織的穩定和強度。肺成纖維細胞具有異質性, 分布在肺臟不同的區域, 發揮著多樣的生理和病理功能。根據成纖維細胞在肺內分布位置以及功能的不同, 可以將肺成纖維細胞分為支氣管周、動脈外膜、肌成纖維細胞以及肺泡成纖維細胞（圖1）。這些不同類型的肺成纖維細胞在肺部各個區域中發揮不同的功能, 維持肺部的生理穩態并參與損傷修復和組織再生過程。

肺成纖維細胞的主要生理功能如下：

· 維持肺組織的結構和功能：可分泌膠原蛋白、彈性蛋白和纖維連接蛋白等細胞外基質，構建肺組織的框架，對于維持肺組織的結構完整性和彈性起著關鍵作用。

· 參與組織修復和重塑：在肺組織受到損傷時，成纖維細胞被激活，開始增殖并合成新的基質來修復受損區域，有助于恢復肺組織的正常結構和功能。

· 調節炎癥反應：通過與炎癥細胞相互作用，如巨噬細胞、淋巴細胞等，影響炎癥的進程和消退，在肺部炎癥反應的調控中發揮重要作用。

· 維持細胞外環境的穩態：負責調節基質的更新和代謝，保持肺組織細胞外環境的穩定，確保肺部細胞的正常生理功能。

02    肺成纖維細胞在藥物研發中的應用

肺成纖維細胞在肺部組織穩態、修復和再生過程中扮演著至關重要的角色, 而肺成纖維細胞的異常激活以及過度增生可能導致肺部組結構的改變與功能異常，從而引起多種肺部疾病。肺成纖維細胞是肺部藥物研發中重要的體外模型和研究對象，在肺纖維化（PF）、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）及哮喘等多種肺部疾病藥物篩選、機制驗證及療效評估等方面具有廣泛應用。

藥物篩選與活性評估

體外培養的肺成纖維細胞可用于篩選抑制細胞異常活化的藥物。例如，通過檢測藥物對成纖維細胞增殖（如CCK-8、EdU標記）、遷移（如Transwell實驗）、肌成纖維細胞轉化（α-SMA表達水平）及ECM（如I型膠原蛋白、纖維連接蛋白）合成的影響，篩選出潛在的抗纖維化藥物。

機制驗證及靶點發現

利用肺成纖維細胞研究藥物的作用靶點。例如，通過基因敲除/敲入、RNA 干擾等技術調控特定信號通路（如TGF-β/Smad、PI3K/Akt、MAPK等），觀察肺成纖維細胞功能變化，明確藥物是否通過抑制這些通路發揮作用，為靶點驗證提供依據。還可通過高通量測序或蛋白質組學分析激活態肺成纖維細胞的差異基因/蛋白，篩選出可能的治療靶點（如特定細胞因子受體、轉錄因子），并利用細胞模型驗證其有效性。

藥物毒性評估

藥物對肺部的潛在毒性（如肺損傷、纖維化風險）需要通過體外模型初步評估，肺成纖維細胞是重要工具：

1.細胞毒性檢測：通過檢測藥物對肺成纖維細胞存活率、形態變化的影響，評估藥物的直接毒性。

2.纖維化傾向預測：某些藥物可能誘導肺成纖維細胞異常活化，通過檢測藥物處理后細胞ECM分泌量、α-SMA表達等指標，預測其引發肺纖維化的潛在風險（如某些化療藥物、抗心律失常藥物）。

組織工程和再生醫學

肺成纖維細胞可誘導重編程為多能干細胞，或與肺泡上皮細胞共培養構建肺類器官（lung organoids），用于肺損傷修復模型或藥物篩選。其在生物材料支架中的定向分化也為人工肺開發提供新思路。

肺靶向SiRNA遞送

目前醫藥市場針對常見肺部疾病的臨床治療策略主要局限于生物制劑、抗生素和小分子化藥。這些藥物多以控制疾病進展和改善患者疾病發作頻率為主，無法從基因層面控制發病。同時由于生物制劑和小分子藥物通常存在脫靶效應或不良副作用，患者肺部疾病治療效果不佳。siRNA療法在肝臟疾病治療領域的成功應用使得進一步探索肺部siRNA藥物治療成為可能?；趕iRNA的肺靶向遞送至關重要，需要結合了肺部和siRNA特性綜合設計遞送策略，而肺成纖維細胞是肺靶向siRNA遞送研究的重要工具。

03    IPHASE相關產品

綜上所述，肺成纖維細胞（Lung Fibroblasts）在肺部生理穩態維持和病理損傷中扮演著復雜而關鍵的雙重角色：正常情況下，它是肺組織的 “守護者"；而在異常激活時，它卻可能成為肺結構與功能的 “破壞者"，導致多種肺部疾病發生。這種特性使其成為理解肺穩態維持與疾病發生的關鍵靶點，也為肺部疾病的精準治療提供了獨特視角。因此，研究肺成纖維細胞對于理解肺部生理功能、疾病機制及開發新型治療策略（比如肺靶向siRNA藥物）等方面具有重大意義。鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑引-領者，憑借先進的設備、專業的技術人員和多年研發經驗，成功研發出正常人肺成纖維細胞（Normal Human lung Fibroblasts），助力客戶進行肺部藥物開發等研究。